22 февраля 2016г.
Целью работы стало изучение факторов, приводящих к нарушению синтеза мелатонина и его место в развитии физиологических и патологических процессов организма. Данная тема крайне актуальна, поскольку мелатонин имеет огромный спектр биологических функций, а его дефицит сегодня широко распространен среди населения [1, 3, 5]. Являясь главным регулятором биологических ритмов человека, гормон, кроме того, способен влиять на течение и развитие таких патологий, как эпилепсия, болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, и только в последнее время началось активное изучение возможности его использования для коррекции данных заболеваний [2, 4, 5, 10, 11].
Было отмечено, что среди факторов, влияющих на снижение синтеза мелатонина в организме, особое место занимает дефицит магния, который возникает не только вследствие алиментарной недостаточности, но и из-за потери микроэлемента в стрессовых реакциях [4, 5, 12]. Недостаток магния ведет к снижению активности ключевого фермента синтеза мелатонина – серотонин-N-ацетилтрансферазы, и, соответственно, к дефициту самого гормона [6, 7, 12]. Потеря магния в ряде случаев является причиной не только нарушений сна, но и снижения внимания, памяти, потерь сознания, судорожных припадков [3, 6, 7, 8, 12]. Многие из этих симптомов характерны и для дефицита мелатонина [1, 2].
Играя важную роль в передаче нервного импульса, магний является физиологическим регулятором возбудимости клетки: при его недостатке клетка становится сверхвозбудимой [7, 8]. Наиболее вероятным молекулярным механизмом влияния ионов магния на возбудимость нейронов является ингибирование активности NМDA-(глутаматных) рецепторов [7]. Нарушения функционирования NMDA-рецепторов могут быть вызваны генетической патологией мест связывания, либо снижением концентрации их эндогенных антагонистов: Mg2+, Zn2+, кинурениновой кислоты, серотонина, мелатонина – метаболитов триптофанового обмена [2, 7, 8]. Именно снижение уровня этих антагонистов к глициновому модуляторному участку NMDA-рецептора рассматривается в последнее время как возможная причина эксайтотоксичности – феномена, в основе которого лежит нарушение проницаемости NMDA-рецепторов, регулирующих содержание ионов калия, натрия, хлора, кальция во вне- и внутриклеточном пространстве [7, 8]. Результатом активации данных рецепторов является повышенный вход кальция в клетку с последующей стимуляцией протеаз, действие которых основано на медленном расщеплении субмембранных и цитоплазматических структур, а также на фрагментации ДНК, что приводит к гибели нейронов [7, 8, 11].
Исследования показывают значительное снижение мелатонина у женщин с эпилепсией от 32 до 62 % [11]. Доказано, что мелатонин регулирует биоэлектрическую активность головного мозга, оказывает тонкое специфическое тормозное влияние, ускоряет засыпание; введение мелатонина вызывает дозозависимое снижение активности нейронов, особенно выраженное в миндалине, гипоталамусе, ретикулярной формации [2, 11].
Отдельного внимания заслуживает антиоксидантное действие магния и мелатонина – эти вещества активируют супероксиддисмутазу-1 (СОД1), а мелатонин еще и способен связывать свободные радикалы, причем, по мнению ряда исследователей, его антиоксидантная способность выше, чем у аскорбиновой кислоты и витамина Е [1, 7]. На модели амиотрофического склероза с закрепленной мутацией СОД1 было выявлено, что долговременная (в течение 4–5 месяцев) дотация раствора пидолата магния больным животным существенно улучшала клинику и восстанавливала активность СОД1 [12]. Низкий уровень Mg2+ и мелатонина обнаружен у пациентов, страдающих головными болями, что рассматривается как один из патогенетических механизмов ее развития, ведь Mg2+ и витамин В6 модулируют уровень внутриклеточного оксида азота, и только в условиях нормального их уровня магний участвует в выведении захваченного клеткой NO [12]. В случае же дефицита элемента происходит внутриклеточная генерация пероксинитрита, поэтому прием магнийсодержащих препаратов и других антиоксидантов, таких как мелатонин, достоверно увеличивает у пациентов с мигренью количество дней без головной боли: профилактический прием цитрата магния (600 мг/сут в течение 3 мес.) и мелатонина снижает ее интенсивность и частоту приступов [12]. Таким образом, описанные эффекты данных препаратов позволяют их использовать в комплексной терапии патологий центральной нервной системы [11, 12].
При исследовании физиологического действия мелатонина на кортикальную возбудимость получены данные о его ингибирующем влиянии у нормальных животных, а удаление пинеальной железы провоцирует эпилептические приступы, что дает возможность высказать предположение о противосудорожном действии гормона [11]. В экспериментальных исследованиях установлено, что введение антисыворотки к мелатонину в желудочки мозга приводит к развитию эпилептических судорог, подтвержденных ЭЭГ исследованиями, а введение экспериментальным крысам эпифизарного гормона угнетает эпилептическую активность [11].
Складывающаяся в организме недостаточность мелатонина может быть одной из причин повышенной генерации в нейронах свободных радикалов, которая неизбежно сопутствует эпилептическому процессу; более того, длительное применение противосудорожных препаратов также индуцирует их образование, что ведет к оксидативному стрессу с последующей гибелью нейронов и прогрессированию заболевания [2, 10, 11].
Эпифизэктомия или длительное экспонирование животных на ярком свете, подавляющее естественную выработку мелатонина, утяжеляют моторную и когнитивную патологию у животных с внутринигральным введением нейротоксинов [3]. Дегенеративные изменения в дофаминергических нейронах «черной субстанции» в данных условиях сопровождаются формированием оксидативного стресса из-за повышенного образования свободнорадикальных соединений, что является причиной гибели клеток не только вследствие усиления процессов перекисного окисления липидов и белков, но и активации апоптоза и поражения митохондриальных функций [3]. Установлено, что благодаря своим антиоксидантным свойствам мелатонин способен нейтрализовать данные патохимические сдвиги в нигро-стриатной системе и стимулировать репаративные процессы в нигро- стриатных дофаминергических синапсах [3].
Продолжительное введение мелатонина в дозе 1–5 мг/кг показало ослабление нарушений со стороны моторики и условнорефлекторной деятельности, обусловленных индуцированными некротическими изменениями в мозге у крыс [3]. Одновременно предупреждалась гибель нейронов черной субстанции, падение активности тирозингидроксилазы и содержания дофамина [3]. Это в очередной раз свидетельствует о нейропротекторных эффектах мелатонина [1, 3, 10].
Таким образом, дефицит магния и снижение синтеза мелатонина имеют не только непосредственную связь, но и сходные клинические проявления, обусловленные общностью их физиологических функций и мишеней в организме, что позволяет сделать выводы об участии этих веществ в развитии нейродегенеративных патологий (эпилепсии, болезни Паркинсона и т.д.) и возможности их совместного использования для коррекции данных состояний.
Список литературы
1. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине // Русс. мед. журн. – 2006. – № 4. – С. 269- 273.
2. Антипенко А.А., Дегтярев Ю.Г., Казбанов В.В. и соавт. Нарушение циркадианных механизмов контроля ноцицептивных рефлексов после экстирпации верхних шейных симпатических ганглиев у крыс // Новости медико-биологических наук – 2004. – № 4. – С. 30-33.
3. Арушанян Э.Б. Защитная роль мелатонина при нарушениях мозгового кровообращения // Русс. мед. журн. – 2008. – № 2. – С. 112-120.
4. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология // Русс. мед. журн. – 2006. – № 2. – С. 165-168.
5. Бейер Э.В., Арушанян Э.Б., Титенок А.Л. и соавт. Влияние повреждения дорсального гиппокампа на хронобиологические проявления депрессивного и антидепрессивного эффектов у крыс // Эксперим. и клин. фармакология. – 2003. – №3. – С. 9-12.
6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. и соавт. Дефицит магния как проблема стресса и дезадаптации у детей // Русс. мед. журн. – 2007. – № 2. – С. 119-127.
7. Громова О.А., Егорова Е.Ю., Торшин И.Ю. Мышечные судороги, повышенная судорожная готовность: роли магния и оротовой кислоты // Неврологiя. Конспект лiкаря. – 2013. - №1 (302). – С. 24-25.
8. Глутаматные рецепторы. База знаний по биологии человека. URL: http://humbio.ru/humbio/glutr/0001a792.htm (дата обращения: 17.03.2015)
9. Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин и биоритмы организма // Хронобиология и хрономедицина. – М.: Триада-Х, 2000. – С. 82-90.
10. Левин Я.И. Мелатонин и сосудистые заболевания головного мозга. // Русс. мед. журн. – 2008. – № 6. – С. 173-178.
11. Литовченко Т.А., Михедько Н.Г., Маркова Т.В. Нейромедиаторные аспекты эпилепсии: роль индоламиновой системы в эпилептогенезе // Международный медицинский журнал. – 2007. – №5. – С. 45- 50.
12. Торшин И.Ю., Громова О.А., Гусев Е.И. Молекулярные механизмы магния и пиридоксина при стрессе // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2008. – № 5. – С.53–57.
