ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ АНКСИОЛИТИКОВ ЛАДАСТЕНА И АФОБАЗОЛА НА РАЗВИТИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К МОРФИНУ

Введение.

Лекарственные средства различных фармакологических классов, антидепрессантов, нейролептиков, анксиолитиков, используются в наркологической практике для купирования разнообразных проявлений зависимости от опиатов. Многие из них имеют существенные побочные эффекты, их позитивные эффекты краткосрочны, не затрагивают патогенез заболевания [1]. В частности, анксиолитики производные бензодиазепинов (диазепам и аналоги) при длительном применении (свыше 2-х недель) и превышении рекомендуемых при терапии доз способны вызвать состояние психической и физической зависимости [5]. Тем не менее, применение анксиолитиков обусловлено необходимостью  устранения состояний тревоги, страха, эмоционального напряжения, неврозоподобных реакций у больных, зависимых от опиатов. В этой связи, разработка новых безопасных анксиолитиков, лишенных серьезных побочных эффектов, является актуальным направлением экспериментальной наркологии и психофармакологии. Развитие толерантности к морфину по его основному эффекту (анальгетическому действию) является существенным негативным показателем формирования физической зависимости, характерным для различных представителей опиатов. Возможное взаимодействие анксиолитиков с опиатами в клинической практике диктует необходимость детального экспериментального изучения данного вопроса. Исследования последних лет показали эффективность применения отечественного анксиолитика афобазола для купирования синдрома отмены опиатов на экспериментальной модели у грызунов [2,3], также как и в клинической практике у лиц, зависимых от опиатов [6]. Подобная информация, к сожалению, отсутствует для анксиолитика ладастена, равно как не изучен вопрос о взаимодействии ладастена и афобазола с опиатами при их продолжительном применении, в частности, в клинике при купировании выраженного болевого синдрома (в онкологии, травматологии или в хирургии в послеоперационный период) при необходимости комбинированного назначения указанных выше лекарственных средств.

Цель исследования.

Изучали влияние отечественных анксиолитиков афобазола и ладастена на феномен развития толерантности к морфину, оцениваемой по его анальгетическому эффекту у крыс при субхроническом введении.

Материалы и методы.

Эксперименты были выполнены на 80 беспородных белых крысах-самцах массой 240–280 г в активной фазе эксперимента. Животных содержали в стандартных условиях вивария, при свободном доступе к пище и воде и естественной смене освещенности в течение недели до начала исследований. Ежедневно, в течение 3-4 дней до начала тестирования,  с целью снижения уровня стресса в ходе эксперимента, выполняют процедуру «хэндлинга» для каждой особи продолжительностью 2-3 минуты. Изучение поведенческих эффектов исследуемых веществ выполняли в отдельной лабораторной комнате при температуре воздуха 18-22 о С. Животных помещали в стандартные пластиковые клетки размером 35 х 55 х 20 см, по 8- 10 особей в каждой, с вечера, предшествующего дню эксперимента. Животных взвешивали непосредственно перед опытом, до введения веществ. Эксперименты по изучению влияния препаратов на болевые пороги в тестах «отдергивания хвоста» и «горячая пластина» проводили в период с 16.00 до 19.00 часов. Для оценки развития толерантности к анальгетическому эффекту морфина и/или ладастена и афобазола использовали описанные ранее процедуры тестов: иммерсионного теста «отдергивания хвоста» из воды при температуре 55 ± 0.2°C, а также тестов «отдергивания хвоста» и «горячая пластина» с помощью анальгезиметров «Ugo Basile» [4]. Эталонным анальгетиком в данных исследованиях служил морфин (группа активного контроля), который вводили внутрибрюшинно (в/бр) в анальгетической дозе 2 мг/кг, 2 раза в сутки, в течение 5 дней, за 15 мин до введения афобазола (5 мг/кг, в/бр) или ладастена (50 мг/кг, в/бр). Анальгетический эффект регистрировали в 1-ые, 3-и и 5- ые сутки эксперимента, через 30 - 60 мин после введения изучаемых препаратов. Полученные первоначальные результаты оценки влияния исследуемых веществ на болевые пороги обрабатывали статистически и представляли как средние значения для каждой экспериментальной группы (m ± S.E.M.) в % к исходному уровню болевых порогов. Разность между значениями болевых порогов в 1-й и 5-й дни эксперимента (дельта), выраженная в % для каждой группы животных, опытной и контрольной, представляла собой меру изменения этого показателя (толерантности) во времени для каждой группы. Сравнение показателей для группы активного контроля и каждой из опытных групп (дельта-1 – дельта-2) показывала величину изменения толерантности по данному эффекту. Для статистического анализа использовали ANOVA и t-test при уровне статистической значимости оцениваемого эффекта Р < 0,05.

Результаты исследования.

Влияние афобазола и морфина на болевые пороги у крыс и на развитие толерантности в течение 5 дней эксперимента представлено на рис. 1 и 2. Как следует из представленных диаграмм, морфин демонстрирует характерный для данного анальгетика подъем болевых порогов в 1-й день опыта, при этом сочетанное действие афобазола и морфина менее выражено ( группа «морфин» 200 %, «афобазол+морфин» 159 %, р < 0,05; рис.1, tail flick тест). Толерантность к морфину хорошо заметна уже на 3-й день эксперимента, когда болевые пороги у животных в данном тесте были существенно снижены в сравнение с 1-м днем исследования. На 5-й день болевые пороги в группе «морфин» практически не отличались от контрольных величин, а в группе «афобазол+морфин» регистрировали снижение болевых порогов на 39 % ниже контрольного уровня. В тесте «hot plate» отмечалась сходная динамика реакций животных на термические стимулы, однако различия между группами «морфин» и «афобазол+морфин» были статистически не значимы в 1-й день опыта (Рисунок 1, «hot plate» тест). На 5-й день регистрировали снижение болевых порогов на 14 % относительно контроля для гр «афобазол+морфин» и на 21 % для группы «афобазол», (р < 0,05).

В отличие от афобазола, ладастен не оказывал влияния на эффекты морфина в отношении болевых порогов в 1-й день эксперимента, при этом уровни порогов для групп «морфин» и «ладастен+морфин» совпадали. На 5-й день эксперимента эффект морфина сохранялся, но был снижен относительно 1-го дня (241 % - 1-й день и 168 % - 5-й день); ладастен показал тенденцию усиливать толерантность к морфину на 5-й день эксперимента: группа «морфин» - 168 %, группа «ладастен+морфин» - 132 % ( р > 0,05).

1.     Kelly T.M., Daley D.C., Douaihy A.B.,.  Treatment of substance abusing patients with comorbid psychiatric disorders. Addict Behaviour, 2012, Jan;37(1):11-24.

2.     Константинопольский М.А., Чернякова И.В. Афобазол снижает выраженность синдрома отмены морфина в эксперименте. Эксперим. и клин. фармакол., 2011, т. 74, № 10, с. 12-16.

3.     Константинопольский М.А., Колик Л.Г., Чернякова И.В. Афобазол уменьшает выраженность поведенческих признаков зависимости, но не препятствует развитию толерантности к морфину в эксперименте. Тезисы ХХII Всероссийского Национального Конгресса «Человек и Лекарство, 2015, стр. 220.

4.     Konstantinopolsky M.A., Gudasheva T.A., Kolik L.G. New generation of anxiolytics for treatment of opiate – like addiction: advantages and possible clinical application. Europ. Neuropsychopharmacology, 2015, vol.25,suppl.2, pp. S611-S612

5.     Lader M1, Kyriacou A., Withdrawing Benzodiazepines in  Patients With  Anxiety Disorders.        Curr Psychiatry Rep. 2016 Jan; 18(1):8. doi: 10.1007/s11920-015-0642-5.

6.     Петрова Н.Н. 2013. Тревожные расстройства и их коррекция в амбулаторной практике. Психические расстройства в общей медицине, 2013, N 4, с. 35-38.